崇禎十四年十二月二十三日，李自成親率五十萬大軍卷土重來，第二次大規模圍攻十三朝古都開封。
據史料記載，李自成這次攻打開封前后共計二十天，戰況極其慘烈，雙方都竭盡全力，可謂不惜血本。為了確保開封不失，崇禎帝令督師丁啟睿入開封協守。丁啟睿加上巡撫高名衡、總兵陳永福、推官黃澍、知縣王燮等組成了開封防務的領導班子，各個官員分片包干，畫地死守。城內五十以下的男子都要登城協守，若發現家中有丁壯不上城者，全家處死。
經二十日血戰，李自成絞盡腦汁，強攻、炮轟、穴地埋炸藥轟城墻、圍困、火攻......方法用盡，因城內軍民拼死抵抗，甚至斷糧、天氣奇寒缺乏冬衣、「軍士凍餓死者殆以千計」也不屈服，仍精血守城，李自成不僅未能攻破開封城墻，反而使農民軍的人馬死傷慘重，城根下尸積如山，血流成河。
有人說李自成兩次攻開封而不下，這是天意。正月十三日凌晨，李自成、羅汝才再次集中兵力，在已經挖掘成功的洞穴里安放炸藥，打算轟塌城墻后強行突入城內。當炸藥引爆后，城墻外側碎石橫飛，竟將不少準備發起進攻的農民軍將士擊傷以至擊死。開封城墻堅固，被炸后僅存數尺，沒能崩斷或炸塌，農民軍先鋒無法由此突入。費勁力氣仍未將城墻炸出一道缺口，反而傷了不少自家兄弟，這使李自成很是懊惱。
這時，探馬來報，說明軍悍將左良玉已率大軍朝開封馳來，不日將至，可能是救援開封。李自成督軍圍攻開封已達二十天，仍久攻不克，且人馬死傷頗重。現在左良玉又率援軍襲來，為免內外夾擊的不利處境，「遂于正月十四解圍」，李自成撤開封圍后引軍前往郾城去迎擊左良玉部......
撤圍后，李自成接連取得了郾城、襄城兩次大勝，挫敗左良玉、射殺陜西巡撫、新晉三邊總督汪喬年及其麾下悍將孫盛、徐芳以及投降明軍的原農軍首領、「射塌天」李萬慶，斬獲無數。史載 ：
李自成在郾城、襄城兩次大破官軍，「獲馬兩萬（匹），降秦兵又數萬，威震河、洛」 。
兩次大捷使李自成一掃晦氣，信心爆棚，接著又步步逼向令他沒齒難忘的開封。
在開封外圍的朱仙鎮，李自成、羅汝才擊潰剽悍善戰的左良玉，得騾馬七千余匹，納降數萬左部軍士。李自成、羅汝才取得朱仙鎮大捷后，回過頭去繼續包圍開封。這次李自成鑒于前兩次的經驗教訓，改變策略，以主力圍困開封，另「分黨四出，勢如破竹」 ，即分兵陸續攻取了開封周圍的數十個州縣， 使開封失去拱衛，徹底淪為一座孤城。
李自成圍而不攻的策略頗有效果。隨著時間推移，城內糧食告急，餓死者僵臥道旁，《民史》說：
「圍至八月，城中糧盡，民死大半......十室九空，餓死者十之三」。
高名衡無計可施，只得向城中富戶逼捐，以保障守軍不餓肚子。到七月中旬，高名衡發現城外農民軍似有懈怠，于是遴選出一萬五千精銳步騎，于七月十五日凌晨突然從西門殺出，直搗李自成大營。農民軍猝不及防，被砍死不少人，官軍趁亂搶奪一批牛馬以及糧食退入城中。官軍這次偷襲得手，搶得馬牛騾三百多匹，還奪得部分糧食以及器杖，打死打傷五百余農軍官兵，稱得上小勝一場。李自成吃虧后，提高了警惕，對開封圍困得更水泄不通。
當然，這樣的小勝只能緩解一時，無法解決城中缺糧的窘境。不久，城中缺糧仍然繼續，而且愈發嚴重。城內長久乏糧，城外久圍不打 ，為解決困難，官兵只好殺食戰馬，以充饑腸。
馬匹畢竟有限，殺馬只是權宜之計，自然無法解決缺糧的困境。城內百姓被餓得「形骸如鬼，奄奄氣息僅存」，最終竟然出現人吃人的駭人場景，更有父母「易子而食」，富戶殺仆充饑，壯者以弱為食......人性中最殘忍的一幕屢屢上演。
即使這樣，城中守軍仍死戰不降。李自成、羅汝才大軍圍城四個多月，開封內無糧草，外無救兵，守軍在周王朱恭枵、巡撫高名衡的指揮下，不時趁夜開城偷襲農軍。雖然對李自成造成了一些麻煩，但卻有驚無險沒有大的成效。
見李自成圍而不打，且無退兵之意，長此以往必將破城，有幕僚向周王和高名衡獻計：
賊營靠近黃河大堤， 「以為河決則賊可盡，而城中無恐」。
所以守城主將高名衡當機立斷，立即掘黃河堤壩以引水沖淹敵營。無獨有偶，久圍開封而不下的李自成和高名衡心有靈犀， 他也幾乎同時想到了水攻開封的毒計。
史載， 崇禎十五年（1642）九月十五日深夜，一場人為制造的黃河大決口慘劇降臨到中原父老的頭上。當時黃河正漲水，水勢正旺，高名衡派兵在朱家寨一帶掘開一道河堤，大水咆哮而下，朝農民軍大營席卷而來。李自成、羅汝才等有所察覺，大軍已經「移營高埠」，被洪水卷走、吞噬者并不多，死傷有限。
李自成同樣派人在馬家口開挖河堤以沖灌開封城明軍。開封雖然城池堅固，外側新筑的羊馬城有抵御大水得到功能，但由于城門堵塞不嚴密，洶涌大水從城門縫擠入，灌漫入城，隨后水勢越來越猛，驚濤駭浪竟沖毀城門，咆哮卷入，開封這座古城很快陷入一片汪洋中，周王府宮殿以及巡撫衙門僅「略露屋脊」 ，城中大街旁鱗次櫛比的商鋪和星羅棋布的民宅全被洪水淹沒，軍民人等數十萬喂了魚鱉。正在圍困開封的李自成部下萬余將士也因水勢迅猛，移營不及被怒濤卷走、吞噬。
開封城里的百姓最可憐，房屋財產蕩然無存，因事起突然，水勢兇猛，又沒得到預警，幾乎無人幸免，大多數葬身水底。周王以及家眷在高名衡的保護下乘船逃走，安全脫險 ，「士民從而濟者不及兩萬」。官軍「云決河灌賊，不意反為賊所灌」，損失異常慘烈。
明軍、農民軍共同釀成了水灌開封的人間慘劇，堪稱慘絕人寰。
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