清軍攻克太原后，大舉南下，以破竹之勢橫劈晉東南，駐守長治的大順將領、平南伯劉忠畏懼清軍，竟然不戰而倉惶撤走，經澤州逃往河南，使清軍不費一兵一卒便輕取長治。1644年（崇禎17年）11月間，清軍擊敗大順長治守將、權將軍田見秀，攻占平陽。至此，山西全境幾乎全都被清軍占據，李自成固守山西以為關中屏障的戰略計劃也隨之化為泡影。
占領山西后，清軍又大舉搗入中原，很快便擊潰了士氣不振的大順守軍，攻占了河南等地，不久便開始向李自成老巢陜西發起進攻。為了集中力量摧垮李自成勢力，清廷把原先準備進攻南明小朝廷的精銳清軍抽調北返，全力對付大順政權。
頭條首發，搬運剽竊你就
此時的李自成，已經不再是當初那個氣度恢廓、「氣吞萬里如虎」的大順領袖了，他的性情隨著戰事不利、原先歸附自己的明降官降將此時又紛紛背叛他轉投清軍而為之大變， 對部下變得猜疑不信任起來，開始多疑猜忌 、戾狠嗜殺。這段時期內因小過或「莫須有」 的罪名被李自成殺害的有兵政府尚書張第元、刑政府尚書張始然、戶政府侍郎李天篤等。就連他最寵信的吏政府尚書宋企郊也因為遭人陷害而差點被他戕害......從此，大順官員人人自危，叛降清廷事件屢有發生。
面對猜忌好殺的李自成，高級官員尚且朝不保夕，低級官員更是動輒得咎，常因小小過失而被處以極刑，用刑全憑李自成心情——「民有盜人一雞者論死，惴惴莫敢犯法」，這樣的事情在大順軍進京之前非常罕見。
李自成輕罪重判，甚至刑殺過甚，似乎是想用高壓來震懾、控制部下，以防止部下背叛自己。實際上這種做法恰恰與李的初衷背道而馳，不少大順文武官員特別是歸順者擔心自己遭遇不測而想方設法逃離。其中，大順丞相牛金星為避禍而逃跑就是如此。據記載，牛金星逃走后藏匿鄉間（一說歸降清廷），后竟得以善終。
唐通的反叛對李自成造成了很大的刺激。唐通原本是明朝居庸關守將，李自成率軍進軍北京時獻關投降大順，很受自成信任、重用，曾奉命率部赴山海關接替吳三桂防務。李自成在山海關一片石遭吳三桂和清軍兩面夾擊大敗失利后，唐通也隨之西走，并遵命駐守河曲、保德（今山西朔州） 沿黃河一線，協助大順名將李過防守。
在清軍步步緊逼的情況下，擔心兵敗遭李自成清算唐通忽然率部嘩變，又投降了清軍，旋即配合清軍向李過部發起猛攻，打死打傷不少大順將士，使河曲、保德等沿河重地全部淪陷。
隨后唐通率部為清軍前導，與大順軍作戰時兇狠頑梗 、頗出死力。唐通甚至還率軍直搗李自成的家鄉陜北米脂一帶，大肆搜捕、殺戮大順將士的親族眷屬，還帶人發掘了李自成的祖墳 。後來雖然被李過率軍擊走，但保德、河曲的丟失，卻嚴重擾亂了大順軍的防務，給盤踞西安的大順政權造成極大危害。唐通叛降事件給李自成造成重大打擊，也使他對一些明軍降將更不放心了。
平定山西、河南等地后，滿清英親王阿濟格率領八旗主力以及吳三桂、尚可喜等部向陜西挺進，準備從內蒙繞道陜北， 再從陜北大舉南下，一舉攻克西安，徹底摧毀李氏大順政權。
吳三桂、尚可喜充任先鋒，經宣府、大同等地攻掠陜北，沿途又收編了大量散兵游勇和大順潰卒，總兵力迅速擴至8萬余人。
原來打算進攻南明的豫親王多鐸也奉命暫時停止用兵計劃，轉而率大軍北歸，配合阿濟格夾擊李自成，旋即也向陜西狂飆突進、殺奔而至。當初明軍駐皮島島帥毛文龍因不服調遣而被薊遼總督袁崇煥擒斬后，其部將孔有德、尚可喜、耿仲明等紛紛降清，并得到清廷重用，率部與明軍鏖戰，并得以封侯賜爵。這次，降將孔有德、耿仲明為多鐸部前鋒，進軍速度極快，很快逼近戰略要地潼關。如此一來，定都西安的大順政權就處于清軍南北兩路夾攻之中，形勢非常不利于自成。
頭條首發，搬運剽竊必究
坐鎮西安的李自成得知北路清軍正大舉攻擊陜北，決定集中力量加強防務，務必守住陜北。當年12月間，李自成親率大順軍主力進援陜北。此時，駐守陜北的是自成侄子「一只虎」
李過和內弟高一功部。李自成率軍抵達洛川后又得到消息，說滿清豫親王多鐸率領南線清軍正逼近潼關要隘。潼關是西安門戶， 若失守后果不堪設想。李自成聞訊大為震驚，在洛川躊躇不前，進退兩難，想等候事態的進一步發展，再決定下一步朝哪個方向用兵的策略 。就這樣，李自成大軍在洛川滯留了10天，情況逐漸明朗，潼關局勢顯然最為危急、緊迫。因此，李自成便因敵而變，改變了增援陜北的計劃，統兵掉頭晝夜兼程向潼關奔去。從當時的事態全局來看，李自成的決策無疑是正確的。因為潼關是西安的門戶，只要守住潼關，西安岌岌可危的局面就可改觀。 只是勞師遠征，來回奔波，耽擱了許多時日，因而造成了極大的軍事被動。
潼關對李自成來說可謂刻骨銘心。他曾經在此和明軍兩次血戰，第一次潼關南原之戰被孫傳庭設伏擊潰，幾乎全軍覆沒，他僅率18殘騎潰圍而逃，躥入商洛深山中茍延殘喘。第二次潼關之戰李自成施計破關，孫傳庭兵敗南逃，李自成率眾緊追不舍，明軍大潰，名將孫傳庭死于亂軍中，李自成報了一箭之仇，還得以發展壯大，從此勢不可擋。這即將展開的第三次潼關之戰，對手由明軍變為更剽悍善戰的滿漢聯軍，鹿死誰手，尚難預料。
關于這場惡戰的大致經過，《清實錄》、《綏寇紀略》均有記載。1644年12月22日，清軍在距離潼關約20里處扎下營盤，但并未發起進攻，而是等待紅衣大炮的到來。
頭條首發，嚴禁剽竊
12月29日，順、清潼關之戰正式打響。權將軍劉宗敏率大順軍開關出戰，清軍列隊迎擊，騎兵側攻，擊敗大順軍，劉宗敏失利后率軍退回關內。此時正值新年，家家戶戶都在忙于過節，大順、滿清兩大敵對勢力卻正在潼關進行著一場生死大決戰。
劉宗敏敗回潼關后，稍事休整，到次年（1645）正月初四日，由驍將劉芳亮再次率大順軍精銳開關出擊。依照李自成的戰前部署，要盡快把氣勢洶洶的清軍挫敗、擊退，然后大軍回師北上，增援正遭阿濟格、吳三桂等圍攻的陜北，因此李自成一到潼關顧不得過年、也未歇息立即主動發起進攻。
但是，劉芳亮這次主動出擊也如同劉宗敏一樣，先遭到清軍箭雨的覆蓋，接著清軍步騎發起猛烈反擊 ， 劉芳亮部被殺得人仰馬翻，血肉橫飛，接著又被清軍騎兵橫沖直撞，往來掩殺，大順軍損失慘重，尸橫遍野，芳亮不得不領殘部退回關內。
李自成看到大順兩員猛將均被清軍殺敗，又氣又急，遂「親率馬步軍拒戰」，一副破釜沉舟、志在必得的架勢。但清軍早有防備，豫親王多鐸「隨調鑲黃、正藍、正白三部旗兵，協力并進」。在清軍步騎的猛攻下，大順軍步兵首先抵擋不住，率先潰敗，失去了步兵的協助，大順騎兵也失去了鋒芒，被清軍擊倒一大片，最后不得不隨步兵潰卒一道退回關內。
正月初五、初六兩天，李自成依舊連續督軍發動進攻，但在清軍的有力反擊下，損兵折將，連遭挫敗。 初九日，清軍的紅衣大炮運至潼關下，開始架炮對潼關口進行猛烈轟擊。在明清之交時，這種產自西洋（荷蘭）的火炮威力巨大，堪稱攻城利器。面對清軍的優勢火力，李自成督率將士「鑿重壕，立堅壁」，進行頑強抵抗。
從大年初九開始，雙方一連激戰3日，損失均很慘重，城頭上、關墻下尸山血海，倍極慘烈。一直激戰至正月12日，清軍依仗猛烈的火炮優勢，終于炸塌一段城墻，攻入潼關。李自成力戰不支，率大順主力余部倉惶撤離潼關，退守西安。
潼關守將馬侍堯見大勢已去，率7000大順軍投降清軍。據史料記載，馬侍堯降清并非真降，而是詐降，目的是尋機東山再起，但他寫給李自成的密信不幸被清軍巡邏兵截獲，豫親王多鐸旋即下令將馬侍堯及7000偽降將士繳械并屠殺殆盡。
潼關淪陷，大勢已去：史載，就在李自成率軍與清軍血戰通關時，北路清軍在阿濟格的率領下也在長驅南下。彼時，李過、高一功仍然率軍頑強地抵抗清軍，固守榆林、延安等陜北樞要。阿濟格不愿與大順軍纏斗，他僅留少量部隊繼續圍攻榆林、延安，與大順守軍周旋，自己統率主力繞過陜北各重鎮南進，銜枚疾進，直趨西安。
這給李自成造成極大威脅，一度使他進退失據。潼關地勢險要，本來易守難攻，只要堅守不戰便可退敵，李自成卻一次次急不可耐地主動出關迎擊，使大順軍有生力量遭到極大的損失。潼關失守后，李自成放才意識到，關中丟失已成定局，只是早晚的事。他正月13 狼狽回到西安后，立即決定放棄西安，經藍田、商洛向豫、鄂兩省交界地區撤退。從當時的情勢而言，這是大順政權的唯一退路。
彼時四川已被張獻忠大西政權控制，因之前兩軍已經發生摩擦，合作是不可能的，南下四川之路行不通。而向西北方向撤退就會到甘肅、寧夏一帶，那邊荒寂苦寒，人煙稀少，籌集糧餉異常困難，基本供不起數十萬大軍吃喝拉撒。而湖北、河南交界處依然處于大順勢力的控制之下，群眾基礎好，若撤往甘肅、寧夏勢必造成和大后方的聯系中斷。所以，向豫、鄂交界地區撤退是李自成的唯一選擇。
【插圖源自網絡】
